波洛在巴勒斯坦为英国军方破解了一桩疑难案件，随后乘车经伊斯坦布尔返回伦敦，途中，他遇到了老友国际客车公司的董事布克先生，他为波洛在最后一刻订到了东方快车的车票。在列车上，波洛遇到了形形色色的乘客，其中有一位凶残的美国富商萨缪尔·雷切特告诉波洛自己的生命受到威胁，他愿意支付重金让波洛保护自己，但却遭到了波洛的拒绝。第二天清晨醒来之际，波洛发现列车受困于积雪中，而雷切特已经在自己的包厢内身亡。在布克先生和医生康斯坦丁的协助下，波洛开始对凶案展开调查，却意外发觉这其实是一桩扑朔迷离的案中案……