杰克船长再度扬起海盗旗帜，开启了又一场危机四伏的加勒比冒险之旅。在上一集中，可怕的黑珍珠诅咒已被解除，然而杰克船长（约翰尼·德普 饰）并未察觉，一种更为恐怖的诅咒已悄然降临到他和他手下那群粗野船员身上。这个诅咒源自第比斯海的统治者——传说中的戴维·琼斯（比尔·奈伊 饰），他驾驶着令人胆寒的“飞翔的荷兰人号”快船，在速度和装备方面，没有任何船只能够与之抗衡。杰克船长因这个诅咒欠了琼斯一笔血债，而他所欠的竟是自己的灵魂——原来杰克曾与海中魔王戴维·琼斯做了一笔交易，如果戴维·琼斯帮他找回黑珍珠号，他就要出卖灵魂成为对方的奴隶。正当杰克以为此事已过去时，他的掌心出现了一道黑斑，这预示着恶魔要来讨债了。他必须在最后期限到来之前找到解除诅咒的方法，否则将永远背负血债，余生都沦为琼斯的奴隶。当然，这并非杰克船长面临的唯一麻烦，他的好友威尔·特纳（奥兰多·布鲁姆 饰）因杰克的事被迫取消了与伊丽莎白·斯旺（凯拉·奈特利 饰）的婚礼，并且发现他们又陷入了海盗船长的倒霉境遇中，不得不面对巨大神秘的海洋怪物、不友好的小岛土著、打扮华丽的占卜者戴尔玛，甚至还遇见了威尔失散已久的父亲比尔。与此同时，冷酷无情的海盗猎手拜克特受东印度公司的派遣，四处寻找具有魔力的“聚魂棺”，传说拥有它就能随意控制戴维·琼斯，拜克特希望借助这股邪恶力量消灭所有加勒比地区的海盗，让商人和殖民主义者成为真正的财富掠夺者。