戴维·塞维尔（ 杰森·李 Jason Lee 饰）是洛杉矶一名郁郁不得志的词曲作者，他不分白天黑夜，努力创作，但作品总也得不到唱片公司老板的赏识。一天清晨他睡过了头一醒来就在录音原带上签上了自己的名字并送往就职的公司—杰克唱片，但被老板伊恩霍克（ 大卫·克罗斯饰）无情否决，老板称他没有理由再继续坚持下去。满腔愤怒的戴维回到了家。这时，三只来自大山的花栗鼠艾尔文（ 贾斯汀·朗 Justin Long 配音）、西蒙（ 马修·格雷·古柏勒 Matthew Gray Gubler 配音）、西奥多（ 杰西·麦卡尼 Jesse McCartney 配音）所居住的松树被当做圣诞树送往杰克唱片，他们从松树上跳下来阴差阳错之下又跳进了戴维的篮子随着戴维回到了家。戴维一回到家就开始摔自己的乐器，三只老鼠趁乱闯入戴维的厨房。厨房里的奇怪声音让戴维前去查看，他发现三只花栗鼠在自己的橱柜里吃东西。戴维想捉住它们但没能成功反而被花栗鼠砸晕。苏醒过来的戴维惊讶地发现，这三个顽皮胡闹的小家伙不仅会说话，而且还能和声唱歌。他和小家伙们达成协议：它们可以在家中居住并且提供三餐还有在每晚八点前优先看电视的权力，但是必须演唱戴维创作的歌曲。当晚三只花栗鼠在戴维家的沙发上将就睡了，但是三只花栗鼠发出的声音让戴维难以入睡，他突发奇想凭借着三只花栗鼠睡觉时发出的声音谱曲并用他们的愿望填词。第二天 早晨戴维·塞维尔开始组织花栗鼠们唱歌，他很满意。于是送往了杰克唱片给伊恩展示希望能以此挽回自己的这份工作。但三只花栗鼠表现不佳戴维不得不尴尬离开。而后他前往他新的工作地点展示自己的销售报告。当他打开销售报告时发现上面布满了三只花栗鼠的涂鸦，他再次尴尬离开。到家时他发现自己的房子被花栗鼠们搞得一团糟，而晚上自己的前妻要来家中做客，他和花栗鼠们分工准备好了一切，但不准花栗鼠们参加晚宴，花栗鼠们总想帮助戴维，戴维的前妻发现了一些端倪，而戴维极力掩饰，又闹了一场不愉快。当晚三只花栗鼠觉得自己对不住戴维，于是前往伊恩的家录制音乐。花栗鼠们一炮而红，但不幸的是，同样觉得花栗鼠会唱歌很神奇的伊恩，还看到一条财源滚滚的致富之路，他为三只花栗鼠进行了最有效的包装和宣传，然后展开了世界范围内的巡演，给它们安排了大量的工作，心中盘算的是要如何奴役它们，才能给自己带来最大的经济效应。为了让自己心中的计划一路畅通无阻，伊恩借故成功地将一直保护着花栗鼠的戴维赶出门外，让他没办法再度参与进来。可爱的花栗鼠能否在人类的贪婪中生存下来，就要凭借他们的聪明机智了。“鼠来宝2又称鼠来宝2明星俱乐部”，两年前阴差阳错之下，三只花栗鼠艾尔文、西蒙与西奥多成功帮助一个事业失败的作曲家戴维·塞维尔重新振作起来。如今光阴似箭，三个可爱的家伙已经彻底适应了人类社会，和戴维的相处也算是愉快，当然花栗鼠们也没忘记捉弄戴维。如今的戴维已经是一位知名作曲家，而他的生活也开始忙碌起来，甚至没空管管自己的侄子托比（扎克瑞·莱维饰）的生活。戴维让艾尔文、西蒙和西奥多开始过起了校园生活，3小鼠为了拯救音乐课程，必须经历经一连串的歌唱PK大赛，此时破产的伊恩卷土重来，利用另外三只同样热爱音乐的女花栗鼠——布列塔妮（克里斯蒂娜·艾伯盖特配音）、埃莉诺（艾米·波勒配音）与珍妮特（安娜·法瑞丝 饰）企图打压艾尔文，西蒙和西奥多的名气并让自己东山再起。然而碰巧的是，这三位女花栗鼠却在学校中见到了艾尔文，西蒙和西奥多，当艾尔文、西蒙和西奥多在校园里也遇见了这三只花栗鼠，浪漫的火花一触即燃。最终，三只女花栗鼠认清了伊恩的真面目，并被戴维所收养。