游戏故事设定在圣休亚瑞（Sanctuary），这是一个黑暗的魔幻世界。鲜为人知的是，二十多年前，一群英勇强大的英雄挺身而出，从地下世界邪恶势力手中拯救了圣休亚瑞（Sanctuary）。许多曾直面地狱军团的勇士，即便在战争中幸免于难，也都精神错乱。而其余大部分战士则选择埋葬这段可怕记忆，让自己从恐惧中解脱。在《暗黑破坏神3》里，玩家将重返圣休亚瑞（Sanctuary），再度与形形色色的恶魔怪物展开生死搏斗。