某日，小新（矢岛晶子 配音）在河堤捡到一瓶神秘液体，带回家后放在冰箱。美伢（楢桥美纪 配音）和广志（藤原启治 配音）无意间喝下，隔天竟变异成了动物。 随后，神秘环保组织 SKBE 掳走了小新一家人，其首领竟是双叶里的里长四膳守（山寺宏一 配音）。原来，四膳守是激进的环保主义者，妄图用一种神秘药物将破坏环境的人类全变成动物，小新捡到的神秘液体正是尚处测试阶段的药物，四膳守打算把美伢和广志当作实验对象研究。在神秘女子维多利亚（后藤邑子 配音）帮助下，小新一行人成功出逃，他们与春日部防卫队一同，决心破解四膳守的阴谋。